Erblich bedingte Epilepsien - Epikurier

Erblich bedingte Epilepsien

Epilepsien betreffen etwa 1% aller Menschen weltweit. Man unterscheidet symptomatische Formen von Epilepsien, die ganz überwiegend durch Gehirnläsionen, wie Tumoren, Schlaganfälle oder Hirnfehlbildungen, hervorgerufen werden, von den sog. idiopathischen Epilepsien. Letztere sind gekennzeichnet durch das Fehlen struktureller Hirnläsionen, d.h. die Kernspintomographie (MRT) des Kopfes ist in diesen Fällen normal. Es wird eine „genetische“ Ursache vermutet, d.h., dass Veränderungen des Erbmaterials für die Entstehung der Epilepsie verantwortlich sind. Dies ist bisher allerdings nur bei wenigen idiopathischen Epilepsien klar gezeigt worden, bei denen viele Angehörige einer Familie an Epilepsie leiden. Bei den häufigen idiopathischen Epilepsien, wie z.B. der Absencenepilepsie des Kindesalters, sind jedoch meist nur eine oder wenige Personen einer Familie betroffen.
Hier soll speziell auf die idiopathischen Epilepsien eingegangen werden, die meist durch charakteristische Merkmale gekennzeichnet sind:

  • Die Bildgebung des Kopfes (Kernspintomographie, MRT) ist normal.
  • Die Patienten leiden häufig an charakteristischen Anfallsformen, wie z.B. Absencen oder myoklonischen Anfällen (siehe unten).
  • Sie zeigen oft einen altersgebundenen Beginn und/oder Ende, wobei das Jugend- und Kindesalter bevorzugt wird.
  • Viele Formen haben typische Muster im EEG (Elektroenzephalogramm).
  • Sie sind meist gut behandelbar, aber nur ein Teil der bekannten Medikamente gegen Epilepsie (Antikonvulsiva) ist für die Behandlung geeignet. Aktuell können bei diesen Formen der Epilepsie nur die Wirkstoffe Valproinsäure, Topiramat und Lamotrigin als Monotherapie verwendet werden (nur ein Medikament wird eingenommen). Zudem sind Levetiracetam und Zonisamid als hinzudosiertes Medikament möglich (Kombinationstherapie, add-on). Ältere Medikamente (Phenobarbital, Primidon) sind auch möglich, jedoch aufgrund von häufigeren Nebenwirkungen, v.a. Müdigkeit und möglicher Abhängigkeit, als Reservemittel anzusehen.

 

 

Prof. Dr. Holger Lerche

Die idiopathischen Epilepsien machen etwa 1/3 aller bekannten Epilepsien aus. Von diesen werden aber nur ca. 1-2% direkt weiter vererbt (in diesen Fällen ist nur eine genetische Veränderung für die Epilepsie verantwortlich). Die Nachkommen haben dann eine Wahrscheinlichkeit von 50%, die genetische Veränderung zu erben (autosomal dominanter Vererbungsgang). Eine Person, die die Veranlagung zu einer solchen Epilepsie auf dem Erbgut trägt, muss jedoch nicht unbedingt krank werden. Man spricht dann von einer verminderten Penetranz, die bei den idiopathischen Epilepsien häufig vorkommt.
Z.B. bedeutet eine Penetranz von 50%, dass nur die Hälfte der Personen, die das veränderte Erbgut tragen, auch an einer Epilepsie erkranken.
Bei der Mehrzahl der idiopathischen Epilepsien müssen jedoch mehrere „Vererbungsfaktoren“ zusammenkommen, damit eine Epilepsie ausbricht. Da sie in der Regel nicht alle gemeinsam weitervererbt werden, liegt das Risiko, einem Kind die eigene idiopathische Epilepsie zu übertragen, in diesen Fällen nur bei ca. 4-6% (im Vergleich zu dem Risiko von 1% der Normalbevölkerung, eine Epilepsie zu entwickeln). Aus diesem Grund sollten Menschen mit idiopathischen Epilepsien sich nicht aus Angst, ihren Kindern die Epilepsie übertragen zu können, gegen Kinder entscheiden. Zudem verlaufen idiopathische Epilepsien in der Regel gutartig und sind gut zu behandeln.

In den vergangenen 15 bis 20 Jahren sind einige genetische Defekte bei den idiopathischen Epilepsien identifiziert worden. Sie betreffen ganz überwiegend Gene (Einheiten auf dem Erbgut), die die Informationen für eine Gruppe von Eiweißstoffen in der Zellwand enthalten, die man Ionenkanäle nennt. Ionenkanäle sind im Gehirn für die elektrische Erregbarkeit von Nervenzellen zuständig, weil sie in bestimmter Weise geladene Teilchen durch die Zellwand hindurch lassen. Bei Epilepsie ist das elektrische Netzwerk gestört. Es kommt zu einer elektrischen Übererregbarkeit der Nervenzellen und dadurch zu epileptischen Anfällen. Nicht nur aus wissenschaftlichem Interesse lohnt es sich, die Entstehungsmechanismen von Epilepsien zu untersuchen. Das Verständnis dieser Mechanismen ist auch eine Grundvoraussetzung für die Entwicklung neuer, besser wirksamer und verträglicherer antiepileptischer Medikamente.

Bei vielen idiopathischen Epilepsien handelt es sich um seltene Erkrankungen (Beispiele sind die gutartigen familiären Neugeborenen- und Säuglingsanfälle, die autosomal dominante nächtliche Frontallappenepilepsie, familiäre Schläfenlappenepilepsien und viele andere). Im folgenden sollen nur die häufigen Formen der idiopathischen Epilepsien erläutert werden.

Idiopathische generalisierte Epilepsien

Unter dem Begriff ‚idiopathische generalisierte Epilepsie’ werden bestimmte, überwiegend erblich bedingte Epilepsien des Kindes- und Jugendalters zusammengefasst. Die häufigsten Formen sind die kindliche (CAE) und juvenile Absence-Epilepsie (JAE), die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) und die Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen in der Aufwachphase (EGTCA, Aufwach-Grand mal). Die kindliche Absence-Epilepsie ist durch sehr häufige, kurze Abwesenheiten gekennzeichnet. Sie beginnt im Schulalter und geht mit einem klassischen sog. spike-wave Muster im EEG einher. Absencen sind Anfälle mit „kurzen Aussetzern“, die sich nur über wenige Sekunden hinstrecken können und zum Teil weder von den Eltern noch von den Kindern selbst bemerkt werden. Häufig fallen die Kinder bei Eintritt der Anfälle nur durch einen Abfall in den Schulleistungen auf. Bei der jugendlichen Form der Absence-Epilepsie sind die Anfälle seltener und der Beginn liegt im Jugendalter, dafür kommt es häufiger zu begleitenden myoklonischen und späteren generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.
Die JME ist gekennzeichnet durch beidseitige kurze Zuckungen (sog. Myoklonien), die einzeln oder auch mehrmals hintereinander, typischerweise morgens nach dem Aufstehen vorkommen und meist Schultern und Arme betreffen. Die Zuckungen führen dazu, dass die Patienten Gegenstände aus den Händen fallen lassen oder selten auch im Rahmen der Myoklonien zu Boden stürzen. Generalisierte tonisch-klonische Anfälle kommen im Verlauf bei etwa 75 % hinzu und treten dann auch typischerweise in den ersten Stunden nach dem Aufwachen auf. Sind diese großen Anfälle der einzige Anfallstyp, so spricht man von Aufwach-Grand mal Anfällen. Der typische Beginn ist im frühen Erwachsenenalter. Die Anfälle werden sehr häufig durch Schlafentzug und/oder Alkoholentzug getriggert.

Die bisher beschriebenen Erbgutdefekte sind vielfältig und können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Solche, die allein zu einer Epilepsie führen können (monogener Effekt), wie ein Defekt im sog. GABAA Rezeptor, der für die Hemmung elektrischer Aktivität im Gehirn zuständig ist. Wenn diese Hemmung durch Erbgutveränderungen vermindert wird, kann Epilepsie entstehen. Eine zweite Gruppe betrifft Erbgutdefekte, von denen man annimmt, dass sie alleine nicht ausreichend sind, um die Epilepsie hervorzurufen, sondern dass andere, bisher noch nicht bekannte genetische Veränderungen hinzukommen müssen, damit eine Epilepsie entstehen kann. Diese betreffen z. B. Kalziumkanal-Gene, die für die elektrische Erregbarkeit des Gehirns wichtig sind.


PD Dr. Yvonne G. Weber

Relevanz eines genetischen Testes bei idiopathischer generalisierter Epilepsie

Da alle bisherigen genetischen Befunde bei den häufigen Formen idiopathischer Epilepsien selten vorkommen und ein positiver Befund aktuell keinen Einfluss auf die medikamentöse Therapie hat, sind diese Veränderungen bisher vor allem wissenschaftlich interessant, nicht als Gentest sinnvoll und deshalb auch dafür nicht verfügbar.

Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) und schwere myoklonische Epilepsie des Kindesalters (SMEI)

Es gibt eine grosse Vielfalt von Epilepsie-Syndromen, die mit einer Veränderung im Gen des sog. Natriumkanals Typ 1 (SCN1A Mutationen) assoziiert sind. Diese reichen von einfachen Fieberkrämpfen bis hin zur schweren myoklonischen Epilepsie des Kindesalters (SMEI, Dravet-Syndrom). Bei der generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) kommen sehr unterschiedliche Anfallsformen in ein und derselben Familie vor; diese können mit Fieber aber auch ohne Fieber ablaufen. Bei SMEI, das genetisch als schwerste Form von GEFS+ angesehen werden kann, entwickeln sich die Kinder zunächst normal. Nach 3-6 Monaten kommt es zu immer schwereren Anfällen und später zu einer Entwicklungsverzögerung und geistigen Behinderung.
Bei SMEI liegen schwerwiegende genetische Veränderungen im SCN1A Gen vor, die einen funktions-untüchtigen Ionenkanal bedingen.

Klinische Relevanz genetischer Untersuchungen bei Verdacht auf genetische Veränderung im SCN1A Gen

Die Diagnostik bezüglich SCN1A Mutationen bei Verdacht auf ein Dravet-Syndrom (SMEI) ist ein gutes Beispiel für den hohen Nutzen einer genetischen Untersuchung. Diese hat eine Bedeutung für die Einschätzung des weiteren Verlaufs der Erkrankung und führt dazu, dass weitere umfangreiche Untersuchungen zur Ursachensuche der Erkrankung vermieden werden. Es hat wichtige Konsequenzen für die genetische Beratung, da eine genetische Testung der Eltern und damit eine Abschätzung des Risikos für weitere Geschwister möglich ist. Auch bereits vor der Geburt des Kindes, kann in bestimmten Fällen eine Testung sinnvoll sein und durchgeführt werden. Schliesslich hat es Konsequenzen für die Behandlung, da eine bestimmte Gruppe von Medikamenten nicht gegeben werden sollte und evtl. eine frühe Behandlung mit bestimmten Medikamenten sinnvoll ist.

PD Dr. Yvonne G. Weber  und Prof. Dr. Holger Lerche
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie, Universitätsklinikum Tübingen
Abt. Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie
Hertie Institut für Klinische Hirnforschung
Universitätsklinikum Tübingen
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72076 Tübingen, Germany